Екзогенний алергічний альвеоліт: консенсус CHEST 2021 р.

Гіперсенситивний пневмоніт як проблема професійної патології

Інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ) — гетерогенна група непухлинних уражень легень із дифузним ураженнями паренхіми, які відмічаються як в дитячому, так і у дорослому віці та асоціюються з високим показником захворюваності й смертності. Інтерстицій — простір між базальними мембранами епітеліального покриття альвеол та ендотеліальних клітин судин капілярного русла, розташованих у міжальвеолярних перетинках, є первинною анатомічною структурою, що ушкоджується при ІЗЛ. Ураження, головним чином інтерстицію легень, є більш характерним для так званих ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній, однак у патологічний процес також можуть бути залучені не лише інтерстицій, а також й альвеолярні простори, структури периферичних повітроносних шляхів, судини, які розташовані вздовж приєднаних до патологічного процесу базальних мембран [1].

На сьогодні відомі більш ніж 200 ІЗЛ з аналогічною клінічною, фізіологічною та рентгенологічною маніфестацією. Незважаючи на етіологічні відмінності ІЗЛ, всі захворювання характеризуються спільністю морфологічних, функціональних і клінічних проя­вів, які завершуються пошкодженням аерогематичного бар’єру з формуванням інтерстиціального фіброзу. ІЗЛ характеризуються багатьма спільними ознаками:

• невідома етіологія;
• прогресуюча задишка під час фізичного навантаження;
• непродуктивний кашель;
• інспіраторна крепітація при аускультації та/або інші аускультативні феномени;
• ознаки легеневої артеріальної гіпертензії;
• зміни на комп’ютерній томографії (КТ);
• рестриктивні вентиляційні зміни;
• зниження дифузійної здатності легень за СО;
• розширення альвеоло-артеріального градієнта;
• порушення газового складу крові [2].

Гіперсенситивний пневмоніт, або екзогенний алергічний альвеоліт (ЕАА) (гіперчутливий пневмоніт, органічний пневмоконіоз, легеня фермера), — група алергічних пневмопатій, що виникають внаслідок інтенсивної тривалої інгаляції різких органічних антигенів (продуктів життєдіяльності бактерій, грибів, тварин) та неорганічного пилу професійного або побутового характеру, являє собою дифузний гранулематозний запальний процес альвеол та інтерстиціальної тканини легень, який може бути повністю зворотним, а може призводити до незворотних пошкоджень легеневої архітектоніки. Основне значення у розвитку ЕАА відіграють інгаляції у високій дозі та протягом певного часу бактеріальних, грибкових, білкових антигенів тваринного і рослинного походження та медикаментозних алергенів. Окрім того, у розвитку захворювання важливу роль відіграють генетичні фактори та особливості імунної відповіді.

З усіх форм ІЗЛ ЕАА є найбільш поширеною, частота якої варіює в різних країнах і навіть у межах однієї країни. Статистичні дані свідчать, що середня поширеність ЕАА — до 42 випадків на 100 тис. загального населення. Хворіють 1–5% осіб, які мають контакт з алергеном. Поряд з цим більшість людей, які отримали експозицію провокуючого антигену (ПА), не хворіють на ЕАА, що свідчить про вірогідність участі інших (окрім екзогенних) досі не вивчених факторів [3]. Окрім того, у розвитку ЕАА мають значення інгаляційний шлях введення, період експозиції та доза антигену. Захисні механізми верхніх дихальних шляхів і бронхіального дерева не затримують частки менше 5 мкм, у зв’язку з чим останні досягають альвеол і провокують патологічний процес.

На сучасному етапі відома значна кількість ПА, здатних спричиняти ЕАА, які включають плісняві та дріжджоподібні гриби, домашній та бавовняний пил, сіно, тютюн, пір’я, хутро, волосся, ячмінь, кору клена, дуба, пральні порошки, лікарські засоби та ін. Частіше розвиток ЕАА пов’язаний із професійними факторами, хобі, а також може бути результатом дії навколишнього середовища. Відповідно до етіологічного чинника ЕАА може мати різну назву: «легеня фермера», «легеня голубовода», «легеня у людей, які розводять гриби», «бавовняна астма». Враховуючи етіологічні фактори, ЕАА значною мірою є професійним захворюванням. Відповідно, у дітей ЕАА відмічається рідше і спричиняється тими самими етіологічними чинниками, що й у дорослих. Найчастіше алергенами у дітей є пір’я голуба і папуг. Не виключено контакт з алергенами, що утримуються у вологому сіні та зерні [4].

Визначення та запропоновані діагностичні критерії ЕАА з часу їх першого опису значно змінилися. Сьогодні ЕАА визначається як імунологічно опосередкована форма ІЗЛ, що виникає внаслідок інгаляційного впливу великої кількості екологічних та/або професійний органічних речовин (як правило, грибкових, бактеріальних), а в деяких випадках — неорганічних ПА. І хоча раніше критерії діагностики ЕАА потребували ідентифікації ПА, на сьогодні загальновизнано, що ПА часто залишаються невизначеними або їх дія припиняється до моменту встановлення діагнозу. У цьому контексті невідомий етіологічний фактор разом з неоднорідністю клінічної картини ЕАА часто призводить до помилкового діагнозу.

ЕАА традиційно класифікується за клінічними ознаками та тривалістю захворювання на гострий, підгострий (субхронічний) та хронічний [5]. Однак на сучасному етапі дана класифікація вважається застарілою, оскільки опора на цю систему класифікації призвела до упереджених оцінок ефективності діагностичних тестів у цих трьох «широких» категоріях, що перешкоджає оцінці підгруп ЕАА. Протягом багатьох років ця система класифікації разом з діагностичними критеріями виявилася неефективною. Діагностична мінливість ЕАА пояснюється тим, що захворювання є мультифакторним, однак ключова проблема при діагностиці ЕАА полягає у відсутності єдиного міжнародного клінічного протоколу, в якому були б надані рекомендації для оптимізації діагностики, профілактики та лікування ЕАА.

У 2021 р. Американський коледж торакальних лікарів грудної клітки (the American College of Chest Physicians — CHEST) випустив документ, в якому надані рекомендації щодо покращення менеджменту пацієнтів ЕАА, зокрема надані рекомендації з діагностики захворювання [6]. CHEST зазначає, що встановлення діагнозу ЕАА повинно базуватися на індивідуальному підході, орієнтованому на пацієнта, і включати мультидисциплінарну оцінку, включно з оцінкою анамнезу життя, хвороби, оточення людини, професійної діяльності та результатів КТ, і лише після цього оцінювати необхідність проведення бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) та/або біопсії легень.

Рекомендації CHEST 2021 р.

Рекомендація 1. У пацієнтів з підозрою на ЕАА рекомендовано зібрати ретельний анамнез життя щодо контакту з ймовірними ПА, що може допомогти визначити тип, ступінь і часовий зв’язок впливу з розвитком клінічних симптомів захворювання.

Коментар. Точна та своєчасна діагностика ЕАА залежить від збору та оцінки анамнезу життя хворого. Хоча важливим фактором при діагностиці ЕАА є виявлення впливу ПА, відсутність контакту з ними не виключає ЕАА. У випадку, якщо історія контакту з ПА не підтверджена, необхідно продовжувати збирати анамнез до тих пір, поки діагноз ЕАА або його виключення не будуть підтверджені остаточно.

Рекомендація 2. Якщо ПА пов’язаний із впливом професійних факторів, рекомендовано розглянути можливість залучення лікаря-профпатолога і фахівців з охорони і гігієни праці, особливо якщо джерело впливу не визначено.

Рекомендація 3. Пацієнтів з підозрою на ЕАА рекомендовано класифікувати на основі ймовірного впливу ПА.

Коментар. Правильна ідентифікація ПА та подальше усунення контакту з ним полегшують менеджмент пацієнта та допомагають визначити прогноз ЕАА. У випадку, якщо не буде проведена детальна оцінка контакту, ПА може залишатися неідентифікованим, що асоційовано з подальшим впливом цього агента та прогресуванням захворювання, включно із підвищенням ризику для життя пацієнта. У деяких випадках захворювання може продовжувати прогресувати навіть після усунення ПА, це свідчить про те, що в розвитку та прогресуванні ЕАА можуть відігравати роль й інші ПА (декілька факторів) та/або розвиток ЕАА зумовлений впливом іншого агента.

Враховуючи прогностичну важливість ідентифікації та усунення ПА, важливо інформувати пацієнта про необхідність усунення ПА в повсякденному житті. Ця тактика в першу чергу важлива для:

• пацієнтів, які, незважаючи на всі ризики, не бажають виключити контакт з ПА;
• пацієнтів з прогресуючим ЕАА, незважаючи на призначену медикаментозну терапію та уникнення контакту з ПА;
• пацієнтів з рецидивуючими симптомами захворювання після початкової відповіді на терапію.

Рекомендація 4. При наявності точного діагнозу ЕАА рекомендовано класифікувати захворювання як фіброзне або нефіброзне на підставі ознак фіброзу на КТ грудної порожнини з високою роздільною здатністю (КТВР).

Коментар. Результати КТВР, що вказують на фіброз легень, включають одну/декілька з наведених нижче ознак:

• ретикулярну аномалію або симптом «матового скла», асоційовані з тракційною бронхоектазією та бронхіолектазом;
• симптом «бджолиних сот».

Дані попередніх досліджень свідчать, що наявність або відсутність фіброзу легень на КТВР дає важливу прогностичну інформацію. Окрім того, враховуючи той факт, що хронічна ЕАА не завжди супроводжується гострим захворюванням, а хронічне захворювання з фіброзом наявне у незначної частини пацієнтів з ЕАА, система класифікації за часом (гостра, підгостра та хронічна) поступається чутливістю виявленню на КТ фіброзу легень як прогностичного маркера ЕАА. На додаток, окрім прогнозу захворювання, виявлення фіброзу на КТВР має важливе значення для характеристики ПА та вибір стратегії лікування.

Рекомендація 5. Якщо ПА встановлений і його впливу можна повністю уникнути, оцінку клінічного поліпшення стану пацієнта можна використовувати для підтвердження діагнозу ЕАА. Однак відсутність клінічного поліпшення не можна вважати єдиним показанням для виключення діагнозу.

Коментар. Клінічно помітне зменшення вираженості симптомів ЕАА та фізіологічних/рентгенологічних особливостей може бути наявним лише у пацієнтів з нефіброзним ЕАА. Якщо у пацієнтів з нефіброзним ЕАА не відмічено клінічного зменшення вираженості симптомів/ознак після виключення контакту з ПА, швидше за все ПА не є причинним агентом або розвиток ЕАА має мультифакторну природу, або пацієнту не вдалося повністю уникнути контакту з ПА. Однак клініцист повинен розуміти, що відсутність клінічного поліпшення стану не можна вважати єдиним доказом для виключення діагнозу.

Рекомендація 6. Для підтвердження або виключення діагнозу ЕАА не рекомендовано покладатися виключно на клінічне зменшення вираженості симптомів/ознак захворювання на фоні медикаментозної терапії.

Коментар. Клінічне поліпшення стану стосується як симптомів, так і рентгенологічних ознак ЕАА. Відсутність відповіді на медикаментозну терапію (наприклад системними глюкокортикостероїдами) не виключає діагноз ЕАА, оскільки рівень відповіді на лікування може бути різним у пацієнтів. Наприклад, клінічна відповідь на медикаментозну терапію часто відмічається у пацієнтів з нефіброзним ЕАА, тоді як у пацієнтів з фіброзом відповідь відсутня. Наявність клінічного поліпшення стану у відповідь на призначену терапію схиляє до діагнозу ЕАА, однак не підтверджує його, оскільки інші ІЗЛ з подібними клінічними проявами, зокрема ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії, також можуть дати відповідь на імуносупресивну терапію.

Рекомендація 7. Для підтвердження або виключення діагнозу ЕАА не рекомендовано покладатися тільки на результати аналізу сироваткового антигенспецифічного імуноглобуліну G (IgG) або імуноглобуліну А (IgA).

Коментар. Основними обмеженнями щодо діагностичної достовірності визначення IgG/IgА при ЕАА є:

• відсутність стандартизованих препаратів проти ПА;
• відсутність стандартизованих методів імунологічного аналізу;
• змінні порогові значення діагностичних показників для IgG/IgА.

У випадку сумнівів щодо контакту з ПА на основі анамнезу (наприклад у приміщенні, де працює хворий, наявний запах «затхлого» приміщення, однак відсутні ознаки цвілі), виявлення сироваткового IgG/IgА може вказувати про передбачуваний контакт з ПА та свідчити про необхідність у подальшій діагностиці захворювання, включно з проведенням КТВР або оцінки навколишнього середовища пацієнта (візуальний огляд приміщення, відбір проб з поверхні та визначення культури), що можуть підтвердити ЕАА.

Рекомендація 8. Пацієнтам з підозрою на ЕАА не рекомендовано проводити дослідження із застосуванням антигенспецифічної інгаляції для підтвердження діагнозу.

Коментар. Основним обмеженням для діагностичної користі від проведення антигенспецифічної інгаляції при ЕАА є відсутність стандартизованих та перевірених антигенних препаратів для більшості ПА, відсутність стандартизованих методів проведення дослідження та відсутність стандартизованих критеріїв визначення позитивної відповіді.

Рекомендація 9. Пацієнтам з підозрою на ЕАА не рекомендовано проводити дослідження антигенспецифічної проліферації лімфоцитів для підтвердження діагнозу.

Коментар. Основні обмеження щодо діагностичної користі від проведення антигенспецифічної проліферації лімфоцитів при ЕАА включають:

• відсутність стандартизованих та перевірених антигенних препаратів для більшості ПА;
• відсутність стандартизованих методів проліферації лімфоцитів;
• відсутність стандартизованих критеріїв визначення позитивної відповіді;
• відсутність досліджень, які б оцінювали ефективність та безпеку таких тестів.

Рекомендація 10. Для підтвердження діагнозу необхідне поєднання характерних для ЕАА даних КТВР і клінічних даних. Дані, отримані при проведенні КТВР, не можна використовувати ізольовано.

Коментар. Характерні для ЕАА ознаки на КТВР включають:

• центролобулярні вузлики;
• зниження прозорості легеневої тканини за типом «матового скла»;
• інспіраторне мозаїчне ослаблення легеневого малюнка;
• симптом «повітряної пастки», синдром «головки сиру».

Рекомендація 11. До встановлення діагнозу ЕАА рекомендовано залучати міждисциплінарну команду фахівців для прийняття найкращих діагностичних рішень.

Рекомендація 12. При підозрі на ЕАА з переконливим анамнезом контакту з ПА та характерною для захворювання картиною на КТВР не рекомендовано проводити рутинне дослідження БАЛ.

Коментар. Дослідження БАЛ показане при необхідності диференційної діагностики ЕАА з іншими ІЗЛ, особливо при нефіброзному ЕАА. Однак у пацієнтів з високою ймовірністю ЕАА, яка базується на підтвердженому контакті з ПА та результатах КТВР, проведення БАЛ недоцільне, оскільки результати дають мало діагностичної інформації. CHEST зазначає, що для встановлення діагнозу ЕАА достатньо підтвердженого контакту з ПА та результатів КТВР.

Рекомендація 13. При підозрі на ЕАА рекомендовано розглянути можливість проведення біопсії легені для додаткової гістологічної оцінки, якщо наявних клінічних, лабораторних та радіологічних даних і результатів БАЛ недостатньо для підтвердження діагнозу.

Рекомендація 14. Для підтвердження діагнозу ЕАА рекомендовано оцінити результати біопсії в поєднанні з клінічними даними і результатами радіологічних досліджень на міждисциплінарній комісії.

Список використаної літератури

• 1. Lacasse Y., Selman M., Costabel U. et al.; for the HP Study Group (2003) Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168: 952–958.
• 2. Antoniou K.M., Margaritopoulos G.А., Tomassetti S. et al. (2014) Interstitial lung disease. Eur Respir Rev.; 23: 40–54.
• 3. Охотнікова О.М., Усова О.І. (2017) Екзогенний алергічний альвеоліт: етіопатогенез, діагностика, клініка, лікування. УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 4 (120) — VII/VIII. УДК 616-053.2+616.24.
• 4. Гаврисюк В.К., Страфун О.В. (2016) Гиперсенситивный пневмонит. Здоров’я України, 2(34): 22–23.
• 5. Richerson H.B., Bernstein I.L., Fink J.N. et al. (1989) Guidelines for the clinical evaluation of hypersensitivity pneumonitis. Report of the Subcommittee on Hypersensitivity Pneumonitis. J. Allergy Clin. Immunol.; 84: 839–844.
• 6. Fernández Pérez E.R., Travis W.D., Lynch D.A. et al. (2021) Diagnosis and Evaluation of Hypersensitivity Pneumonitis: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest.;160(2): e97–e156. doi: 10.1016/j.chest.2021.03.066.